Таргетная терапия

Таргетная терапия (ТТ) не химиотерапия и не иммунотерапия, а совсем другое воздействие с похожим результатом. Прогрессирование заболевания на фоне цитостатика, гормона или иммунного препарата приводит к его отмене, а лечение таргетным лекарством может продолжаться.

Почему таргетная или «нацеленная» на раковую клетку терапия, чаще дополняющая другое противоопухолевое лечение, чем применяемая в одиночку, считается более «целеустремлённой», чем классическая химиотерапия и новейшая иммунотерапия?

Особенности таргетной терапии

В истории онкологии таргетная терапия стала третьей после химиотерапии и гормонотерапии, после неё появилась иммунотерапия. Задача таргетного лекарства — ударить точнёхонько по молекулярной структуре, но не любой, а совершенно конкретной.

Молекулярной структурой может быть заводящий какой-то клеточный процесс фермент, поддерживающий жизнь клетки мембранный рецептор или кодирующий внутриклеточный механизм ген — что угодно, но без чего жизнь клетки закончится. Если такой молекулярной структуры в опухолевой клетке нет, таргетный препарат бесполезен, поэтому таргетная терапия применяется не у всех пациентов, а у имеющих определённый биологический маркер, находят который при морфологическом исследовании — гистологии.

Таргетные препараты (ТП) совсем не цитостатики, хоть некоторые химиотерапевтические лекарства точно так же действуют через конкретную цель в опухолевой клетке, например, метотрексат и фторурацил. Большинство цитостатиков убивает клетку несколькими способами (механизмами) и потому «целей» в клетке несколько, тогда как у таргетного лекарства точка приложения одна.

Противораковые гормональные средства по механизму действия тоже таргеты, потому как на поверхности раковой клетки соединяются с рецептором гормона и без него не действуют, но они пришли в клиническую практику задолго до открытия самих рецепторов. Антигормоны и гормоны много десятилетий использовали эмпирически — не зная точного механизма действия. Каждый таргетный препарат появляется по науке — сначала найдена молекулярная цель, затем синтезируется лекарство, которое действует только на выбранную цель.

Таргетные лекарства такие же моноклональные антитела (МАБ) как и иммунные препараты, но иммунитет «не заводят», поэтому не имеют отношения к иммунотерапии. Иммунные препараты воздействуют не на одну цель, а на несколько видов иммунных клеток.

Таргетные препараты работают по крошечной мишени, например, взаимодействуют с одним только геном, который есть в каждой клетке, но в раковой он испорчен мутацией или его слишком много — гиперэкспрессия. Такую цель специально ищут в раковой опухоли в процессе стандартного гистологического исследования.

Рак лёгкого и кишки проверяется на несколько мишеней таргетной терапии, карцинома молочной железы — только на одну, а гинекологические новообразования не проверяются вообще, предполагается, что каждый питающий опухоль сосуд не может обходиться без специфического рецептора, отвечающего за его рост.

При гистологическом исследовании мало доказать, что опухоль злокачественна, важно определить все характеристики, помогающие подобрать оптимальное лечение. Результат исследования не всегда очевиден, при сомнениях проводится несколько диагностических этапов. В клинике «Союз» в кратчайший срок выполняется полный спектр анализов.

Таргетные препараты

Все таргетные препараты — дети фундаментальной науки, десятилетиями изучавшей жизнедеятельность злокачественной опухоли. Цитостатики тоже искали по науке, но сначала получали доказательства того, что лекарство убийственно для клеток, потом изучали для каких именно опухолей оно убийственно. Все таргеты появились «по желанию» учёных, когда сначала находилось звено, воздействие на которое уничтожало раковую клетку, и только после этого придумывалось лекарство.

В первую очередь искали лекарства при злокачественных процессах, устойчивых к химиотерапии и гормонам. Поэтому наибольший спектр таргетных препаратов «достался» карциномам печени и почки, раку лёгкого и кишечника, плохо не реагирующим на цитостатики. Появившаяся после таргетной терапии иммунотерапия развивается аналогичным путём, сначала придумываются лекарства для малочувствительных к химиотерапии и ТТ злокачественным опухолям.

Общепринятой классификации таргетных препаратов не существует, их разделяют по механизму действия на ингибиторы — блокаторы рецепторов, ферментов, путей передачи сигналов внутри клетки или клеточных комплексов — протеасом. По биохимической структуре таргетные препараты представляют антитела моноклональные и биклональные, синтетические молекулы и генетические фрагменты — олигонуклеотиды.

В результат засчитывается увеличение продолжительности жизни и время до развития рецидива болезни. Прибавка небольшая — от нескольких недель до месяцев, что существенно при распространённой опухоли или метастазах.

Реальность ограничивает не столько в показаниях к терапии, сколь в возможности получения лекарства, поскольку большинство таргетных препаратов не утратили патентной защиты, то есть не имеют аналогов. В клинике «Союз» проведут терапию всем, чем надо и по правилам онкологического искусства.

История создания Герцептина

Герцептин™ (или по МНН трастузумаб) не первое таргетное лекарство, но пока не оспорен факт, что это первое применённое в клинике таргетное противораковое средство, прицельно синтезированное на основе фундаментальных знаний, накопленных с 1970-х годов. Двое учёных из Калифорнийского университета удостоены Нобелевской премии за предсказание лекарств, нетривиальным способом блокирующих размножение раковой клетки.

В нормальной клетке содержится только две копии гена HER2, в злокачественной клетке таких генов на порядок больше. Ген HER2 относится к команде рецепторов роста, поэтому чем больше количество генов, тем опухоль агрессивнее и устойчивее к химиотерапии. Если есть рецептор, должно существовать и соединяющееся с ним антитело, в нашем случае, трастузумаб.

Результаты исследования, доказывающего связь избыточности подобного гена в раковой клетке, опубликовали в 1987 году, а уже через 5 лет на больных карциномой молочной железы начались испытания специально созданного антитела трастузумаб. В 2000 году препарат зарегистрировали под именем герцептин™ для применения при HER2 положительном раке молочной железы. Сегодня все опухоли молочной железы и желудка, содержащие избыток гена HER2, должны лечиться трастузумабом.

Таргетная терапия в лечении рака

С 1990-х годов синтезировано несколько десятков лекарств, каждое из которых требует присутствия в опухоли конкретного пациента специального биологического маркёра, определяемого анализами, или таргетный препарат используется только при определённой морфологической структуре рака.

Для каждого злокачественного процесса разработана схема применения таргетного лекарства — в одиночку, в комплексе с другим ТП или в сочетании с химиотерапией, эндокринными препаратами. Схемы лечения закреплены в клинических рекомендациях.

Таргетная терапия при раке молочной железы

При раке молочной железы используются четыре таргетных препарата, настроенных на присутствие гена HER2. Три применяются при положительной по гену опухоли, при негативной по гену используется только бевацизумаб.

Трастузумаб (герцептин™) дополняет химио- и гормональную терапии, лечение проводится как в процессе профилактики рецидива после операции, так и при неоперабельной опухоли или метастазах. Каждая женщина, начиная лечение положительной по гену HER2 карциномы, каждые три недели должна получать внутривенное с капельницей введение или подкожную инъекцию трастузумаба.

Общий срок таргетной терапии трастузумабом составляет 12 месяцев, поэтому введения продолжаются после завершения послеоперационной химиотерапии на фоне профилактической гормонотерапии. Раньше срока трастузумаб отменяется только из-за тяжёлых побочных реакций, как правило, повреждения сердечной мышцы — кардиотоксичности.

При метастатическом процессе с химиотерапией таксанами к трастузумабу подключается его «продвинутый» аналог — Пертузумаб или Перьета™. При прогрессировании опухоли введения таргетного препарата продолжаются, а схема химиотерапии изменяется. Анти-HER2-терапия продолжается 12 месяцев или до второго по счёту прогрессирования карциномы.

Вместе с обеими анти-HER2-производными сочетается Лапатиниб или Тайкерб™, показание для него одно — метастазы люминального молекулярно-биологического типа карциномы.

При метастазах без гена HER2 для усиления эффекта таксанов дополнительно вводится блокатор роста сосудов в опухоли — бевацизумаб.

Все блокирующие ген HER2 препараты поражают сердечную мышцу, суммируя негативные последствия с аналогичным действием самых результативных цитостатиков — «красной и белой химии», поэтому каждые 3 месяца женщине необходимо обследование у кардиолога, что оперативно реализуется в клинике «Союз».

Таргетная терапия в лечении рака ЖКТ

При раке желудка таргетная терапия не сильно задалась — хороший результат показал всего один препарат и только при слишком большом наборе в клетках опухоли генов HER2 — герцептин. Как при карциноме молочной железы таргетные препараты используются вместе с многонедельной химиотерапией. В идеале введения трастузумаба начинаются на фоне химиотерапии и продолжают после её завершения вплоть до прогрессирования заболевания.

По-другому сложились обстоятельства при раке кишечника, когда учитываются мутации в четырёх генах и микросателлитная нестабильность (MMR), а также отсутствие мутировавших генов. Для каждой ситуации синтезирован свой таргетный препарат, применяемый вместе с химиотерапией. Мало того, при локализации карциномы в правой половине брюшной полости — один алгоритм использования таргетных лекарств, при поражении раком левой части кишечника — другой. Результат таргетной терапии — существенная прибавка месяцев жизни больного.

Таргетная терапия в лечении рака лёгкого

У всех больных немелкоклеточным раком лёгкого (НМРЛ), а это четыре структурных — гистологических вариантов, опухоль исследуется на молекулярный профиль для поиска «драйверных» — рулевых мутаций. Мутации могут затрагивать четыре гена, причём не одновременно, а эффективных препаратов — двенадцать.

При мутации в отвечающем за рост сосудов гене EGFR последовательно применяется шесть лекарственных средств, при изменении ALK и ROS1 — четыре, а при дефектном гене BRAF V600E — два ТП. Выбор есть, к тому же при отсутствии биомаркёров успешности таргетного воздействия хорошая альтернатива — иммунная терапия.

Таргетная терапия настолько значима при НМРЛ, что в клинических рекомендациях выделяется в отдельный блок «молекулярно-направленной» терапии. Лечение проводится как после радикальной операции, так и вместе неё, при метастазах и при лечении рецидива, с первого курса химиотерапии и до последней четвёртой смены комбинации цитостатиков, потому что клинические исследования подтвердили несомненную пользу в виде улучшения выживаемости.

Таргетные препараты в онкогинекологии

При раке яичников, шейки матки и эндометрия применяется всего лишь один таргетный препарат — бевацизумаб. Поскольку он блокирует рецептор, помогающий росту новых сосудов в раковом узле. Предполагается, что такой рецептор должен быть в любой опухоли, поэтому никаких дополнительных маркёров не ищут, а назначают лекарство при любой гистологии. Условие одно — наличие не удаляемой хирургическим путём опухоли.

При карциноме яичников препарат сопровождает стандартную химиотерапию после первичной операции, если осталась опухоль более 1 сантиметра, и обязательно применяется при IV стадии. Вводится каждые 3 недели до 22 раз подряд, при прогрессировании или тяжёлой токсичности отменяется раньше срока.

При карциноме матки добавление бевацизумаба к паллиативному лечению улучшает результаты, поэтому при карциноме шейки матки сразу добавляется к химиотерапии, при эндометриальной карциноме — после первого прогрессирования на химиотерапии.

При поздней стадии саркомы тела матки применяется блокатор ангиогенеза пазопаниб в одиночку и на равных правах с другими противоопухолевыми — цитостатиками или иммунными препаратами.

Новое в таргетной терапии

Таргетная терапия приближается к четвертьвековому юбилею. После неё и на основе такого же алгоритма поиска «родилась» иммунотерапия рака. Конечно, это очень разные виды лечения, но многие иммуноонкологические препараты также нацелены на «жизненные пути» раковой клетки, только подстёгивают именно иммунную защиту, не выключая чего-то важного для жизни клетки.

Предшественники таргетных препаратов — гормоны и цитостатики случайно или при целенаправленном поиске лекарства сначала показывали свои противораковые перспективы, а после уже выяснялись механизмы их действия и какие опухоли не переживут лечения.

Первый таргетный препарат стали искать после обнаружения генетической и молекулярно-биологической мишени, на которую стоило подействовать. Теперь учёных занимает поиск целенаправленной доставки убийцы раковой клетки непосредственно в саму клетку, что исключает повреждение нормальных тканей. В качестве «такси» для таргетного препарата рассматривают вирусы, например, вирусы герпеса, тайно живущие в нервных клетках большинства взрослых и время от времени выходящие в слизистые оболочки.

Перспективное направление — использование таргетных препаратов не только при конкретных злокачественных процессах, а при любой опухоли, имеющей биомаркёр, например, тот же ген HER2 или драйверную мутацию BRAF. Пока каждое лекарство проверяется на разных болезнях отдельно, а это годы исследований. Конечно, результат лечения меланомы с мутацией BRAF или НМРЛ не в пользу рака лёгкого, но эффект существенней химиотерапевтического. Не всё однозначно, так избыток HER2 в костных саркомах не помог улучшить результат применения трастузумаба, а дефектный при раке лёгкого EGFR не откликнулся на очень помогающий при кишечной карциноме цетуксимаб, тем не менее очень обнадёживает пример рака лёгкого с дюжиной таргетных препаратов.

Как сочетаются химиотерапия, иммунотерапия и таргетная терапия?

Таргетные препараты часто применяются вместе с химиотерапией и включены в стандартные схемы с учётом совпадающей токсичности. Для пациента очень опасна суммация побочных реакций, прогнозировать которую помогают хорошо изученные негативные эффекты цитостатиков. Так, при раке молочной железы с геном HER2 кардиотоксичность снижают введением доксорубицина и трастузумаба в разные дни. Подавляющий развитие сосудов опухоли бевацизумаб часто сочетают с цитостатиками, потому что таргетный препарат усиливает эффект химиотерапии. Гормональные лекарства отлично сочетаемы с таргетными препаратами, потому что не совпадают побочки.

Взаимодействие иммунных и таргетных препаратов имеет хорошие теоретические предпосылки на успех, и в научных экспериментах отметили существенное повышение эффективности лечения. Большие опасения вызывают сочетания побочных реакций на таргетные препараты с иммуноопосредованной токсичностью иммунных лекарств. В отличие от цитостатиков, побочные реакции на иммунные препараты непредсказуемы и очень разнообразны. Сочетание таргетной терапии и иммунотерапии пока только изучается в почти сотне клинических исследований.

Применяют ли таргетные препараты при раке с метастазами?

Внедрение любого противоопухолевого лекарства в клиническую практику начинается с изучения его у больных диссеминированным — метастатическим раком. Как правило, первое разрешение на применение нового лекарства регулятор выдаёт для прогрессирующего на фоне стандартной терапии метастатического процесса и только во второй линии. Потом клинические испытания доказывают целесообразность его внедрения в первую линию лечения распространённого рака. После многолетнего успешного применения ТП при активном заболевании его рекомендуют для адъювантной — профилактической терапии после радикального лечения рака. Таргетная терапия показала свою успешность именно при метастазах и неоперабельных процессах.

Сколько стоит курс таргетной терапии в Москве

Стоимость лечения складывается из цены самого лекарства и необходимых для его введения манипуляций. К необходимым, естественно, относится не только сам процесс введения, но и осмотр врача до и после каждого введения, анализы крови в процессе лечения. Перед первым курсом, возможно, потребуется пересмотр гистологического препарата, если в выписках не указаны требуемые для назначения таргетного средства биологические маркёры — гены или рецепторы. Для предотвращения запрограммированных побочных осложнений, например, тошноты и рвоты, диареи, аллергических реакций может потребоваться соответствующая симптоматическая терапия, что тоже войдёт в общую стоимость курса.

В клиниках «Союз» оптимизированы все необходимые для лечения медицинские услуги, не исключая стандартные анализы, поэтому без учёта цены лекарства стоимость курса от 17000 рублей. Запишитесь на консультацию, онколог-химиотерапевт ответит на все вопросы и подробно расскажет, как проходит лечение и за что точно не придётся платить.